Tirzepatide ، دوره جدیدی از درمان دو هدفمند برای دیابت و چاقی: یک بررسی مینی

4 ،*، † و

گروه داروسازی و فناوری داروسازی ، کالج داروسازی LM ، احمدآباد 380009 ، هند

گروه تجزیه و تحلیل و تضمین کیفیت ، کالج داروسازی LM ، احمدآباد 380009 ، هند

گروه شیمی دارویی ، کالج داروسازی LM ، احمدآباد 380009 ، هند

انستیتوی شیمی عمومی و زیست محیطی ، دانشکده شیمی ، دانشگاه فناوری لودز ، خیابان 116 żeromskiego ، 90-924 لودز ، لهستان

موسسه بهداشت و ورزش ، دانشگاه ویکتوریا ، ملبورن ، ویک 3030 ، استرالیا

انستیتوی علوم اسکلتی عضلانی استرالیا (AIMSS) ، برنامه ایمونولوژی ، ملبورن ، ویک 3030 ، استرالیا

نویسندگانی که باید به آنها مراجعه شود. این نویسندگان به طور مساوی در این کار نقش داشتند. مولکول های 2022 ، 27 (13) ، 4315 ؛https://doi. org/10. 3390/molecules27134315 دریافت: 7 ژوئن 2022 / اصلاح شده: 28 ژوئن 2022 / پذیرفته شده: 4 ژوئیه 2022 / منتشر شده: 5 ژوئیه 2022 (این مقاله متعلق به پیشرفت های ویژه در تحقیقات پپتیدهای کوتاه II است)

خلاصه

:

شیوع چاقی و دیابت یک مشکل جهانی فزاینده است ، به ویژه در کشورهای توسعه یافته ، و از آن به عنوان بیماری همه گیر دوقلوی یاد می شود. به همین ترتیب ، رویکردهای درمانی پیشرفته مورد نیاز است. Tirzepatide ، معروف به "Twincretin" ، "کلاس اول" و تنها پپتید-1 گلوکاگون مانند دوتایی (GLP-1) و پپتید انسولین انسولین وابسته به گلوکز (GIP) است که می تواند به طور قابل توجهی گلیسمی را کاهش دهدسطح و بهبود حساسیت به انسولین و همچنین کاهش وزن بدن بیش از 20 ٪ و بهبود متابولیسم لیپید. این داروی ضد دیابتی رمان یک آنالوگ پپتید مصنوعی هورمون GIP انسانی با C است₂₀بخش چرب-دیسید که از طریق فناوری Acylation می تواند به منظور تهیه دوز دارو ، با استفاده از تزریق زیر جلدی ، یک بار در هفته ، به آلبومین متصل شود ، که مناسب برای نیمه عمر آن در حدود پنج روز است. Tirzepatide ، که توسط الی لیلی ساخته شده است ، تحت نام تجاری Mounjaro ، توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده در ماه مه 2022 تأیید شد. این دوره "دوقلوهای دوقلو" از گزینه های درمانی بسیار مهم و جذاب برای دیابت و چاقی نیز آغاز شد. به عنوان مدیریت پیشرفته تنظیمات قلبی سنجی از نزدیک ، که علت اصلی عوارض ، ناتوانی و مرگ و میر در سراسر جهان را تشکیل می دهد. در اینجا ، ما ویژگی های کلیدی Tirzepatide را از نظر سنتز ، ساختار و فعالیت ارائه می دهیم ، و این مزایا و کاستی های آن را در نظر می گیرد. علاوه بر این ، ما به طور خلاصه تکامل این نوع عامل پزشکی را ردیابی می کنیم و در مورد توسعه مطالعات بالینی بحث می کنیم.

کلید واژه ها:

1. معرفی

دیابت و چاقی بیماری های مزمن است که منجر به عوارض قابل توجهی و مرگ و میر زیاد در سراسر جهان ، به ویژه در کشورهای توسعه یافته می شود. آنها اپیدمی دوقلوی قرن بیست و یکم محسوب می شوند. هیچ یک از اختلال یک مشکل ساده نیست. در عوض ، هر دو مسائل بهداشتی پیچیده ای هستند که از عوامل ژنتیکی ، اپی ژنتیکی و شیوه زندگی ، از جمله تأثیرات اقتصادی اقتصادی و محیطی استفاده می کنند [1،2،3].

چاقی توسط سازمان بهداشت جهانی (WHO) به عنوان "تجمع چربی غیر طبیعی یا بیش از حد که ممکن است باعث ایجاد سلامتی شود" تعریف می شود. [4،5]. این ماده توسط شاخص توده بدنی (BMI) ، وزن در کیلوگرم تقسیم شده بر اساس مربع ارتفاع در متر ، در بزرگسالان بالای 30 کیلوگرم در متر 2 تعریف شده است [6]. لازم به ذکر است که چاقی مربوط به افزایش خطر ابتلا به شرایط جدی و بیماریهای دیگر مانند دیابت ، فشار خون بالا ، بیماری های قلبی عروقی ، سرطان ، آسم ، فشار خون بالا و غیره است [7]. تا به امروز ، مبارزه با چاقی یکی از بزرگترین چالش ها بوده است. تاکنون درمان فقط بر اساس یک رژیم غذایی متعادل و فعالیت بدنی منظم انجام شده است.

دیابت نوع 2 (T2D) یک بیماری غیرقابل تحمل است که بر تنظیم گلوکز در بدن تأثیر می گذارد. موارد روزانه با نرخ خطرناک در حال افزایش است. افزایش تعداد موارد T2D در طی یک دوره 34 ساله (2014-2014) چهار برابر بود [8] ، با افزایش 5 ٪ مرگ و میر زودرس از T2D از 2000 تا 2016. به دلیل 1. 5 میلیون مرگ و میر تخمین زده شده مستقیمناشی از T2D ، در سال 2019 نهمین حالت مرگ و میر نامیده شد [9]. 537 میلیون بزرگسال در سراسر جهان در سال 2021 از T2D رنج می برد و این تعداد تا سال 2045 (با افزایش 12. 2 ٪) به 783 میلیون نفر افزایش یافته است [10]. این آمار نشان می دهد که در حال حاضر ، از هر 10 بزرگسال 1 از T2D رنج می برند و این تعداد با نرخ همه گیر افزایش می یابد.

سلولهای بتا که انسولین تولید می کنند ، موجود در لوزالمعده ، با کنترل سیستم غدد درون ریز برای متابولیسم گلوکز و گلیسمی نقش مهمی در منشأ و توسعه T2D دارند. در T2D ، این سلولها به منظور جبران مقاومت به انسولین غیرفعال می شوند و در نتیجه یک بیماری کمبود انسولین به نام هایپرگلیسمی ایجاد می شود. قند خون می تواند منجر به سمیت گلوکز شود که عملکرد سلولهای بتا لوزالمعده را بدتر می کند و باعث کمبود انسولین در بدن می شود [11].

درمان T2D شامل تغییرات شیوه زندگی مانند رژیم غذایی ، ورزش و مواد مغذی و همچنین تجویز داروهایی مانند متفورمین است. قسمتهای مختلف مصنوعی و آماده سازی گیاهی برای پشتیبانی از عملکرد سلولهای بتا و سرکوب پاسخهای التهابی مضر ایجاد شده است [12]. اکثر این عوامل دارای اثرات ناخواسته مربوط به مسیر تجویز و عوامل مختلف دیگر هستند. عوارض جانبی متداول مشاهده شده با کلاس داروهای سولفونیل اوره شامل سنکوپ ، سرگیجه ، عصبی بودن ، اضطراب ، افسردگی و اسهال است. تأثیر منفی بیشتر با متفورمین ناراحتی دستگاه گوارش است و با رپگلینید این هیپوگلیسمی است [13،14]. در چنین مواردی ، فقط مقدار کمی از دارو به سلول ها می رسد. با هدف قرار دادن تحویل آنها به جزایر لوزالمعده یا با کاهش دوز مصرف شده و همچنین با کاهش عوارض جانبی عوامل منظم ، می توان اثر درمانی چنین نوع داروهایی را به سرعت بهبود بخشید [15].

به طور معمول ، از دو نوع داروهای درمانی برای درمان T2D استفاده شده است: انسولین یا آنالوگ های آن مانند انسولین لیسپرو ، انسولین آسپارت ، و عوامل خوراکی مانند گلیپیزید ، گلیمپرید ، متفورمین ، آکاربوز ، پیگلییتازون ، ساکساگلیپتین [16]. علاوه بر این عوامل ، یک انسولین کوتاه عمل که می تواند درست قبل از مصرف مواد مغذی استنشاق شود-Exubera--در ژانویه 2006 توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA ایالات متحده) در ژانویه 2006 برای استفاده درمانی تصویب شد [17].

علاوه بر این ، محصولات تولید شده در بدن انسان که سلولهای بتا را برای انتشار انسولین تحریک می کنند ، به عنوان "incretins" ، همچنین به عنوان "هورمونهای اینترین" شناخته می شوند ، در اوایل دهه 1970 کشف شدند. این محصولات در روده ترشح می شوند و بر عملکرد سلولهای بتا تأثیر می گذارند (شکل 1). متداول ترین incretins شامل پپتید مانند گلوکاگون (GLP-1) و پلی پپتید انسولینوتروپیک وابسته به گلوکز (GIP) است [18،19].

مشخصات منفی واکنش دارویی Tirzepatide با آگونیست های GLP-1 قابل مقایسه است ، زیرا این یک آگونیست GIP/GLP-1 است. شایع ترین عوارض جانبی مرتبط با Tirzepatide مربوط به دستگاه گوارش مانند حالت تهوع ، استفراغ و اسهال است [20،21]. بروز هیپوگلیسمی بر اساس آزمایشات فاز 2 کم است [20].

تمرکز این مینی بررسی ارائه یک نمای کلی از پپتید کوتاه مصنوعی Tirzepatide به عنوان اولین آگونیست گیرنده دوگانه GLP-1 و GIP به عنوان یک عامل درمانی امیدوار کننده برای درمان دیابت یا چاقی و برجسته کردن برتری آن نسبت به سایر موارد است. عوامل مشابهنکته قابل توجه ، پپتیدهای کوتاه اصلاح شده عملکردهای زیستی را در مقایسه با آنالوگ های اصلی بهبود بخشیده اند و به لطف پیشرفت های اخیر در علم و بیوتکنولوژی ، در زیست پزشکی مدرن قول خوبی دارند [22]. به روزترین خصوصیات دارویی Tirzepatide و تکامل بالینی آن مورد بحث قرار گرفته است.

2. روش شناسی

برای تهیه این بررسی ، ما یک جستجوی ادبیات را با استفاده از SciFinder ® ، PubMed و Scopus انجام دادیم. کلمات کلیدی "tirzepatide و دیابت" ، "tirzepatide و چاقی" ، "antidibetics رمان" برای جستجوی مقالات مرتبط استفاده شد. در کل ، 90 مقاله حاوی دو مفهوم "tirzepatide" و "دیابت/چاقی" که از نزدیک با یکدیگر در ارتباط بودند ، یافت شد. از این موارد ، ما مقالاتی را شامل می شود که از روشهای مصنوعی ، در مطالعه داخل بدن یا بحث در مورد کارآزمایی بالینی Tirzepatide استفاده می کنند. هیچ خلاصه کنفرانس یا فصل های کتاب گنجانده نشده است ، و فقط مقالات نوشته شده به زبان انگلیسی گنجانده شده است.

3. پپتیدهای انسولینیوتروپیک

اثر ناشی از این پپتیدهای انسولینیوتروپیک "اثر incretin" نامیده می شود. این اثر با افزایش پاسخ ترشحی گلوکز توسط تجویز گلوکز خوراکی در مقایسه با تجویز داخل وریدی مشخص می شود ، حتی اگر غلظت پلاسما مشابهی داشته باشند. این نام به دلیل اعتقاد بر این است که به دلیل مواد مغذی باعث آزاد شدن هورمون های اینتستین و همچنین بر روی سلولهای بتا لوزالمعده به صورت انسولین (شکل 1) [23] عمل می کند.

GLP-1 و GIP هورمونهای پپتیدی هستند که با استفاده از سلولها از روده به نام سلولهای انتروندوکرین در واکنش به مصرف مواد مغذی ترشح می شوند و عملکرد مهمی در متابولیسم پس از مصرف دارند. با شناسایی تعادل گلوکز ، مطلوب ترین وضعیت آنها ، اثر incretin ، شروع به بهبود انتشار گلوکز تحریک انسولین از لوزالمعده می کند. GIP به عنوان هورمون ضروری اینتین برای این تأثیر حساب می شود ، اگرچه وقتی با هم تجویز می شوند ، آنها اثر هم افزایی نشان می دهند [24].

مهارکننده های دیپپتیدیل پپتیدا ز-4 (DPP-4) با انسداد سریع تخریب DPP-4 واسطه از GLP-1 و GIP درون زا و تقویت اثربخشی آنها عمل می کنند. در همین حال ، آگونیست های گیرنده GLP-1 (RA) ، که مزیت تغییر در ساختار را دارند ، با تشدید شروع گیرنده GLP-1 مقاومت در برابر تخریب DPP-4 ایجاد می کنند [25]. GLP-1 RAS همچنین به کاهش ترشح گلوکاگون لوزالمعده از طریق سلولهای آلفا ، کاهش زمان تخلیه معده و کاهش اشتها و مصرف مواد مغذی کمک می کند ، بنابراین باعث کاهش وزن به روشی متفاوت از تحریک وابسته به گلوکز می شود. برخلاف GLP-1 که در خارج از کشور تجویز شده است ، که تا حدودی عمل incretin را در بیماران T2D بازیابی می کند ، تزریق GIP یک پاسخ ترشحی انسولین قابل توجهی ، حتی در غلظت های دارویی به وجود نمی آورد [24]. برای درمان T2D ، RA های انتخابی GIP به طور گسترده ای مورد توجه قرار نگرفته است ، که عمدتا بر اساس این یافته ها است.

پیشرفت قابل توجه در این کلاس درمانی از زمان تزریق اگزناتید ، تولید شده توسط Amylin Pharmaceuticals ، Inc. و Eli Lilly and Company انجام شده است ، که تحت عنوان Bateetta ® ، که GLP-1 RA است ، به بازار عرضه شده است ، در سال 2005 تصویب برای درمان T2D دریافت کردامروزه ، محصولات دارویی مختلف GLP-1 RA از نظر بالینی تجویز شده و در T2D مورد استفاده قرار می گیرند. این داروها همچنین به کاهش وزن کمک می کنند ، خطر ابتلا به هیپوگلیسمی را کاهش می دهند و به همراه ارائه کنترل گلیسمی خوب به اثرات محافظتی قلبی کمک می کنند [26]. برای درمان T2D ، semaglutide (Ozempic) ، که همچنین GLP-1 RA است ، به طور گسترده ای مورد استفاده قرار می گیرد. تجویز زیر جلدی سماگلوتید به عنوان یک درمان افزودنی به همراه متفورمین توسط USFDA و EMEA تأیید شده است. یک شکل دهانی از سیماگلوتید که یک بار در هفته تجویز می شود نیز موجود است [27].

4- Tirzepatide

در اوایل سال 2016 ، الی لیلی و شرکت (ایندیاناپولیس ، IN ، ایالات متحده) برای اولین بار از روش کنترل قند خون با استفاده از tirzepatide استفاده کردند [28]. در 14 مه 2022 ، الی لیلی با دریافت تأیید FDA ایالات متحده برای داروی ضد دیابتی بسیار پیش بینی شده Mounjaro ® (Tirzepatide) ، یک دستاورد دیگر را باز کرد. Tirzepatide یک مولکول پپتید است که از نظر مصنوعی تولید می شود و در هر دو گیرنده GIP و GLP-1 به عنوان آگونیست گیرنده عمل می کند. با توجه به این خاصیت منحصر به فرد فعالیت دوگانه ، از آن به عنوان "Twincretin" نیز یاد می شود. مدیریت زیر جلدی یک بار در هفته کافی است ، زیرا دارای نیمه عمر حدود 5 روز است [29].

4. 1ساختار و فعالیت

Tirzepatide یک مولکول پپتید خطی مصنوعی است که حاوی 39 اسید آمینه است. باقیمانده ها از GLP-1 ، GIP و Semaglutide مشتق می شوند و چند باقیمانده بی نظیر هستند [30]. به طور خاص ، این ساختار مبتنی بر توالی GIP بومی است و شامل قسمت قطر چرب C20 (اسید Eicosanedioic) است که از طریق پیوند دهنده های آبگریز (γ-glu-2xado ، gamma glutamate و Bis-aminodiethoxyacetyl) متصل به باقیمانده لیزین در موقعیت C20 [31] مرتبط است. بشردنباله پپتید Tirzepatide شامل دو باقیمانده اسید آمینه غیر کد شده (AIB ، α-amino isobutyric acid) در موقعیت 2 و 13 است که مسئول نیمه عمر طولانی و وابستگی زیاد آن به آلبومین هستند [32]. C- پایانه پپتید در معرض دید قرار می گیرد (شکل 2) [33]. فرمول مولکولی tirzepatide c است₂₂₅H₃₄₈N₄₈O₆₈و وزن مولکولی 4813. 45 است. Tirzepatide اولین عامل است که به عنوان یک آگونیست دوگانه برای دو incretin های اصلی GLP-1 و GIP انسانی ، یک داروی امیدوار کننده در برابر T2D و چاقی عمل می کند [34،35،36،37]. این اثر گلیسمی چشمگیر دارد. علاوه بر این ، این اولین داروی مؤثر است که در یک مطالعه فاز 3 در بیماران مبتلا به T2D کاهش وزن بدن را نشان داده است [38،39،40].

Tirzepatide نسبت به داروهای فعلی به طور قابل توجهی بهتر از داروهای درمانی است [20،41]. این برتری نسبت به Semaglutide [33،42] و انسولین degludec [33،43] است. پیشرفت های مهم اصلی اصلاح باقیمانده ها در ستون فقرات پپتید برای به دست آوردن فعالیت فعال کننده گیرنده GIP ، طولانی شدن C- پایانه با توالی C- ترمینال اگزناتید ، و ترکیب زنجیره جانبی اسید چرب برای طولانی شدن نیمه عمر است (116. 7 ساعت) [30،44]. علاوه بر این ، محافظت از کبدی را نمی توان نادیده گرفت [45]. اساس ساختاری Tirzepatide از نظر تطبیق پذیری عملکردی آن گزارش شده است [46] ، و مکانیسم های فیزیولوژیکی آن در T2D شرح داده شده است [47]. در کارآزمایی بالینی انسان (NCT03951753) ، Tirzepatide با توجه به پاسخ بیماران T2D به سطح قند خون پس از غذا بیش از 28 هفته با سماگلوتید و دارونما مقایسه شد. ذکر شد که Tirzepatide به طور قابل توجهی شاخص استفاده از گیره را در مقایسه با هر دو سماگلوتید و دارونما بهبود می بخشد. این به نوبه خود پیشرفت های قابل توجهی در میزان ترشح انسولین کل و حساسیت به انسولین برای tirzepatide نشان داد. پس از آزمایش تحمل وعده های غذایی ، Tirzepatide نیز در مقایسه با دارونما ، گشت و گذار گلوکز را کند کرد. به همین ترتیب ، Tirzepatide در درمان T2D کارآمد بود [47،48].

4. 2سنتز

به تازگی ، Micheal O. Frederick و همکاران الی لیلی و شرکت یک روش تولید GMP در مقیاس کیلوگرم مداوم را برای سنتز Tirzepatide با استفاده از یک سنتز پپتید فاز جامد ترکیبی/سنتز پپتید فاز مایع (SPPS/LPPS) نشان دادند. 49]این استراتژی همچنین شامل نانوذرات برای تصفیه واسطه ها و نظارت تحلیلی در زمان واقعی است که منجر به توسعه فرآیند مصنوعی قوی با خلوص و عملکرد بالا شد. محققان با در نظر گرفتن هر دو جوانب مثبت و منفی SPPS و LPP ها ، چهار قطعه را انتخاب کردند (شکل 3) که بالاترین خلوص را داشتند و برای سنتز Tirzepatide به راحتی قابل قبول بودند. این چهار قطعه از طریق SPP ها سنتز شدند و اتصال این قطعات با استفاده از LPP ها انجام شد.

بخش LPPS از سنتز شامل چهار مرحله بود و در یک راکتور جریان پلاگین (PFR) انجام شد [50]. در مرحله 1 ، قطعه 1 و 2 همراه شدند. محلول های جداگانه قطعه 1 و 2 در دی متیل سولفوکسید (DMSO)/استونیتریل (ACN) ، [اتیل سیانو (هیدروکسییمینو) استاتو 2] تری-پیررولیدینیل فسفونیوم هگزا فلوئو فسفات (پیوکسیم) در ACN ، و N ، N ، N ، N ′ -DiisopropipylytyleThylothylothylothylothylothylothylothylothylothylothylothylothylothylothylomine () قبلاً ساخته شده و قبل از ورود به PFR در جریان جمع شده اند. PFR برای نظارت بر واکنش با HPLC همراه شد. پس از انجام اتصال ، قطعه همراه با استفاده از دی اتیل آمین (DEA) از بین رفت. سپس محصول محروم با استفاده از نانوفیلتراسیون [51] ، یک فناوری مبتنی بر غشای ، که در آن اجزای مخلوط می توانند بر اساس وزن مولکولی و آبگریز آنها از هم جدا شوند ، خالص شد. به طور مشابه ، قطعه 3 سپس با محصول همراه قطعات 1 و 2 در مرحله 2 و غیره برای مرحله 3 همراه شد ، که در آن قطعه 4 همراه بود. در مرحله آخر ، 19 گروه محافظت از اسید با استفاده از اسید تری فلوئورواستیک (TFA) جدا شدند. بنابراین ، 8. 71 کیلوگرم Tirzepatide خالص جدا شد ، که عملکرد کلی 81 ٪ را نشان می دهد. رویکرد ترکیبی توصیف شده ، خطر تولید را کاهش داده و همچنین یک روش تولید مداوم قوی ایجاد می کند که خلوص و عملکرد بالایی را ایجاد می کند.

4. 3رشد بالینی

کارآزمایی های بالینی فاز 1 ، که به مدت 4 هفته به طول انجامید و به دنبال آن 4 هفته بررسی ایمنی ، برای Tirzepatide کاهش آماری قابل توجهی در HBA1C نشان داد و سطح گلوکز پس از مصرف نیز کاهش یافت. یک کارآزمایی بالینی 26 هفته ای فاز 2 ، که شامل یک گروه Dulaglutide نیز بود ، اثربخشی بهتری نسبت به Dulaglutide نشان داد. همچنین به کاهش وزن و کاهش اشتها در افراد کمک کرده است. در کارآزمایی های بالینی فراتر از فاز 3 ، که شامل شش کشور در سراسر جهان بود ، بیمارانی که با مهار کننده های SGLT2 (به عنوان مثال ، dapagliflozin) تحت درمان مداوم قرار گرفتند. برخی از محاکمات شامل تجویز متعاقب Tirzepatide با dapagliflozin ، که منجر به کاهش HBA1C بالاتر و کاهش وزن شد [52]. علاوه بر این ، در کارآزمایی بالینی Phase 3 Phase 3 ، که Tirzepatide را با متفورمین با Semaglutide آگونیست گیرنده GLP-1 انتخابی مقایسه کرد ، 1 میلی گرم یک بار در هفته تجویز می شود [53] اثرات افزودنی را نشان داد. برخی از اثرات اضافی دیگر Tirzepatide به کاهش غلظت لیپوپروتئین های با چگالی بسیار کم و تری گلیسیریدها ، علاوه بر کاهش فشار خون و همچنین افزایش غلظت لیپوپروتئین با چگالی بالا ، اشاره شد. عوارض جانبی که معمولاً گزارش شده است ، حالت تهوع ، استفراغ و اسهال است که خفیف تا متوسط بودند و بیشتر در دوره افزایش دوز رخ می داد [40،54]. علاوه بر این ، در یک مطالعه بالینی فاز 2 با Tirzepatide در رابطه با تغذیه و سبک زندگی تنظیم شده با یا بدون متفورمین ، تأثیر وابسته به دوز بر HBA1C و کاهش وزن مشاهده شد ، که بزرگتر از انتخاب GLP-1 RA Dulaglutide بود. در همین حال ، در یک کارآزمایی فاز 2 هفته 2 با رژیم های افزایش دوز متوسط ، تحمل دستگاه گوارش هنگام شروع با دوز پایین تر بهبود یافته و به آرامی به بالاترین دوزهای مؤثر افزایش می یابد [55،56،57]. مکانیسم عمل TrizePatide در شکل 4 ارائه شده است.

4. 4فارماکوکینتیک

در مطالعات فارماکوکینتیک (PK) در داوطلبان سالم برای دوزهای مختلف از 0. 25 تا 15 میلی گرم غلظت پلاسما (C_حداکثر) ، مشخص شد که متناسب با دوز بین 26 تا 874 نانوگرم در میلی لیتر است. غلظت حداکثر (t_حداکثر) برای tirzepatide پس از 1-2 روز از تجویز و میانگین نیمه عمر مشاهده شد (t_1/2) مشخص شد که 116. 7 ساعت (یعنی 5 روز) است ، بنابراین از یک رژیم دوز هفتگی استفاده می کند [58]. قرار گرفتن در معرض حالت پایدار با دوز یک بار در هفته پس از 4 هفته به دست آمد و شاخص تجمع در این 4 هفته 1. 6 بود. در بیماران مبتلا به T2D ، پارامترهای PK برای دوز نهایی 15 میلی گرم و C مورد بررسی قرار گرفت_حداکثرذکر شده است که 1250 نانوگرم در میلی لیتر است ، در حالی که t_حداکثرمشخص شد که 24 ساعت است [53]. علاوه بر این ، مطالعات PK بیشتر در داوطلبان سالم بیش از 28 روز ، یک تشدید دوز را تا 10 میلی گرم شامل می شود ، و پس از آن یک آزمایش تحمل گلوکز خوراکی پس از 23 روز از دوز اولیه ، به همراه بازوی دارونما دولاگلوتید با دوز 1. 5 میلی گرم در هفتهبشرپاسخ گلوکز به طور قابل توجهی بهبود یافته در مقایسه با دارونما برای ناحیه گلوکز در زیر منحنی نشان داده شد (AUC_{0-2 ساعت}) در روز 23 روز پس از آزمایش تحمل گلوکز خوراکی. کاهش وزن بدن در حدود 4/4 کیلوگرم در 10 میلی گرم در سوژه ها مشاهده شد [26].

به طور خلاصه ، مولکول های پپتید مانند سماگلوتید و Tirzepatide نتایج امیدوار کننده ای برای کاهش HBA1C و کاهش وزن بدن در آزمایشات بالینی فاز 1 و فاز 2 انسان ارائه داده اند. فراتر از 1 از کارآزمایی بالینی انسان از 5 آزمایشات مطلوب در مقایسه با قسمتهای مشابه مانند سماگلوتید و دولاگلوتید [59،60] ارائه می دهد. اعتقاد بر این است که تأیید FDA برای Tirzepatide یک قدم به جلو در مدیریت و درمان T2D و دستیابی به کاهش وزن ، به عنوان یک راه حل یک مرحله ای عمل کرده است.

5. نتیجه گیری ها

T2D و چاقی بیماری های ریشه دار هستند که تاکنون درمان خاصی ندارند ، اما با استفاده صحیح از درمان و درمان و همچنین شامل اصلاحات در شیوه زندگی می توانند تحت کنترل باشند. افزایش نگران کننده در تعداد بیماران در سراسر جهان برای سهولت در تجویز ، کاهش فرکانس دوز و پرداختن به موضوعات متعدد در یک داروی واحد ، نیاز به تحولات علمی جدید دارد. Tirzepatide از نظر کاهش HBA1C و کاهش وزن بدن در کارآزمایی های بالینی فاز 1 و فاز 2 نتایج امیدوار کننده ای نشان داده است. فراتر از 1 از کارآزمایی های بالینی انسانی با مقایسه با قسمتهای مشابه مانند ، سمگلوتید و دولاگلوتید ، نتایج مطلوبی به دست آورده است. USFDA Tirzepatide را با نام تجاری Mounjaro تصویب کرده است ، که به یک عامل انقلابی برای مدیریت و درمان T2D و دستیابی به کاهش وزن تبدیل شده است [29،61،62]. انطباق بیمار و پیروی از دوز نیز مورد علاقه است ، زیرا این مزیت از دوز یک بار در هفته دارد.

بنابراین ، tirzepatide می تواند یک پیشرفت در درمان T2D باشد. به همین ترتیب ، تحقیقات بیشتر در زمینه درمانی پپتید مصنوعی از این پس حرکت فزاینده ای به دست می آورد.

کمک های نویسنده

V. P. C. طرح نسخه خطی را ایجاد کرد و اولین پیش نویس را با کمک J. A. ، D. T. ، J. B. و V. A تهیه کرد. V. P. C. ، J. B. و V. A. نسخه خطی را به طور انتقادی اصلاح کرد. همه نویسندگان نسخه منتشر شده نسخه خطی را خوانده و موافقت کرده اند.